In de jaren '80 was de Nederlandse Spoorwegen op zoek naar een vervanger voor oude diesellocomotieven van de series 2200 en 2400, die tussen 1954 en 1958 zijn gebouwd. Er werd gekozen om een bestaand model te bestellen, omdat dat goedkoper is dan zelf een nieuwe locomotief ontwerpen. Er werd besloten om de locomotiefserie DE 1002 van Maschinenbau Kiel AG (MaK), met enkele aanpassingen, te bestellen. In 1985 en 1989 bestelde NS in totaal 120 nieuwe diesellocomotieven van de serie 6400. Vanwege de Europese richtlijn 91/440/EEG werd NS verplicht zich in 1995 op te splitsen, en werd concurrentie op het spoor mogelijk. Alle 6400'en gingen van NS over naar NS Cargo.

De laatste tien locomotieven van serie (6511 t/m 6520) werden door Maschinenbau Kiel AG in de nieuwe rode huisstijl van NS Cargo geleverd. Sindsdien werden langzaam de bestaande locomotieven voorzien van een rode kleur. Het heeft echter tot in 2018 geduurd voordat de laatste in Nederland dienstdoende 6400'en (uitgezonderd van de 6461) hun geel-grijze huisstijl verloren.

Eerst waren de 6400'en enkel toegelaten om in Nederland te rijden. Later werden enkele locomotieven omgebouwd om ook in Duitsland te kunnen rijden. Andere locomotieven werden omgebouwd om naar België te mogen rijden. In 2009 werd de naam Railion veranderd in DB Schenker, later werd dit DB Cargo. Door de wereldwijde economische recessie en de instroom van de nieuwe multisysteemlocomotieven van het type BR189, die zowel in Nederland als in Duitsland kunnen rijden, zette Railion vanaf 2008 een groot aantal 1600'en en 6400'en aan de kant. Een aantal terzijdegestelde 6400'en werd verkocht aan het LTE, Railtraxx en aan vervoerders in het buitenland. Vanaf 2015 herstelde DB Schenker alle opgeslagen 6400'en. In 2018 reden zestig 6400'en voor DB Cargo in Nederland en België.